2023年9月，南京中醫藥大學藥學院鄭仕中、張峰教授團隊在國際權威期刊、肝臟病學頂級雜志Hepatology（IF13.5，中科院一區）發表了題為Canonical Wnt signaling promotes HSC glycolysis and liver fibrosis through an LDH-A/HIF-1α transcriptional complex的最新研究成果。

肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程，逆轉肝纖維化是有效治療慢性肝病的關鍵。肝星狀細胞（HSC）活化是肝纖維化病變的核心環節。近年來發現HSC活化時發生糖酵解代謝重編程，但如何啟動并維持該過程尚未明晰。該研究發現HSC中Wnt/β-Catenin信號通路通過TCF4依賴性機制增強LDH-A的轉錄與表達，并促進其核易位。進一步發現，LDH-A通過其氨基酸殘基Gly28與HIF-1α的氧依賴降解結構域（oxygen-dependent degradation domain）相互作用并形成復合物，阻礙了HIF-1α的氧依賴性降解過程，結果導致HSC內HIF-1α保持較高的含量。LDH-A/HIF-1α復合物進入細胞核后，顯著增強了包括LDH-A在內的多個糖酵解關鍵基因的轉錄與表達，從而形成正反饋調控機制維持HSC內糖酵解代謝處于高水平狀態。β-Catenin抑制劑和LDH-A抑制劑分別從不同環節阻斷上述過程，抑制HSC糖酵解代謝及活化，表現出顯著的抗肝纖維化作用。

該研究的主要創新點包括：（1）發現了HSC中LDH-A入核參與基因轉錄調控的非代謝酶功能，解析了LDH-A/HIF-1α復合物的上游調控通路、核易位機制和分子互作模式；（2）發現了LDH-A/HIF-1α復合物介導的正反饋轉錄調控機制在維持HSC糖酵解代謝重編程中的重要作用。該研究為從中藥及其活性成分中發現潛在抗肝纖維化藥物提供了新靶標，為從代謝調控角度干預肝纖維化提供了新策略。

青年教師王飛蝦為該論文的第一作者，鄭仕中教授、張峰教授為共同通訊作者，南京中醫藥大學為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學基金（82173874、82073914）、南京中醫藥大學中藥學一流學科開放課題（2020YLXK022、2020YLXK023）等項目的支持。

原文鏈接：

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/canonical_wnt_signaling_promotes_hsc_glycolysis.579.aspx